Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Méthodologie, Synthèse et Molécules Thérapeutiques - MSMT

Chimie des acides aminés


Chercheurs impliqués dans cette thématique : Valérie Alezra, Cyrille Kouklovsky, Yang Wan, Antonin Mambrini

 

La synthèse d’acides aminés non naturels est l’un des enjeux de la synthèse actuelle. Ces composés présentent de multiples intérêts, tant en synthèse organique qu’en chimie bioorganique. Deux types d’acides aminés non naturels sont actuellement étudiés au laboratoire.

Nous avons développé une voie de synthèse générale d’acides β,γ-diaminés énantiomériquement purs reposant sur une séquence Réaction de Blaise/réduction diastéréosélective. Cette méthode a été mise au point et conduit aux acides β,γ-diaminés sous forme aminopyrolidinone (Org. Lett. 2007, 9, 2521 et J. Org. Chem. 2009, 74, 4177) et aux acides β,γ-diaminés ouverts (Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 394 et Amino Acids 2016, 48, 2237). En appliquant cette méthodologie, nous avons réalisé la synthèse énantio et diastéréosélective du Némonapride (J. Org. Chem. 2008, 73,1162), qui possède des activités antipsychotiques.

Nous étudions actuellement l'utilisation de ces acides β,γ-diaminés pour la synthèse et l’étude conformationnelle de γ-peptides (Amino Acids 2011, 41, 687). Nous avons pu ainsi synthétiser les peptides hybrides α/γ représentés ci-dessous et montrer, grâce à une étude de RMN et de modélisation contrainte (collaboration avec le Dr. E. Miclet, Université Paris 6), qu'ils adoptaient une conformation étendue en solution, stable sans liaison hydrogène et présentant une symétrie d'ordre 4 (Chem. Commun. 2012, 48, 1982).

    

 

Des tripeptides αγα originaux contenant un acide β,γ-diaminé ont également été étudiés. Ces études révèlent l'existence d'une liaison hydrogène formant une boucle C9, qui peut être considérée comme un analogue de γ-turn (Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 9660). Nous avons également pu montrer qu'un tetrapeptide ααγα contenant un acide β,γ-diaminé de configuration relative opposée adoptait une structure stabilisé notamment par une liaison hydrogène à 3 centres impliquant l'azote en β (Amino Acid 2014, 46, 2753).

 

D'autre part, nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse d’acides α-aminés quaternaires énantiomériquement enrichis, fondée sur la mémoire de chiralité (Revue : Synthesis 2016, 48, 2297).

La stratégie envisagée utilise donc comme unique source de chiralité la chiralité de l’acide α-aminé naturel initial. La chiralité centrale de l'acide α-aminé initial serait mémorisé par la chiralité axiale dynamique d'amides tertiaires aromatiques. Cette stratégie a été validée sur 5 acides aminés. Ainsi, nous avons mis au point une synthèse en 3 étapes d'acides α-aminés quaternaires énantioenrichis ou énantiopurs (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5864 et J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10711). Une collaboration avec le Dr. P. Archirel du laboratoire de Chimie Physique (Orsay) a été initiée afin de comprendre les mécanismes mis en jeu (Tetrahedron 2008, 64, 1743). Cette stratégie a été récemment appliquée à la synthèse de la L-méthylDOPA (J. Org. Chem. 2012, 77, 8797).

Nous avons également pu étendre cette méthode à la réaction d'aldolisation et contrôler la formation du second centre asymétrique. Nous avons ainsi pu accéder à des acides α-aminés quaternaires β-hydroxylés diastéréopurs et énantioenrichis (Org. Lett. 2014, 16, 788).

Nous avons étendu cette méthodologie au plus simple des acides aminés, la glycine, qui ne possède pas de carbone asymétrique. Nous avons ainsi développé une synthèse asymétrique absolue reposant sur le principe de la chiralité gelée. L'idée est la suivante : la cristallisation dans une conformation chirale d'une oxazolidinone achirale permet la génération de chiralité ; cette chiralité axiale est conservée lors de la réaction à basse température et induit une attaque stéréosélective de l'électrophile (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4981 et Chem. Eur. J. 2017, 23, 5787-5798).

 


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