Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Méthodologie, Synthèse et Molécules Thérapeutiques - MSMT

Aminophosphonates


Chercheurs impliqués dans cette thématique : Antoine Fadel, Nicolas Rabasso, Pauline Adler, Vincent Perez

 

Notre groupe s’est intéressé, depuis quelques années, à la synthèse stéréosélective d’acides aminés cycliques naturels et non-naturels à conformation contrainte ainsi qu’à leurs analogues phosphoniques. Ces composés, à part leurs activités biologiques intéressantes, ils présentent une source de « building-blocks » pour la synthèse de peptides mimiques de conformation restreinte.

 

I. Aminoacides cyclopropaniques et analogues phosphoniques. (Fadel)

Les acides aminocyclopropanecarboxyliques (ACCs) possèdent des activités biologiques (antiapétant, herbicide, inhibiteur d’enzymes, phytohormone de croissance). Nous avons développé une nouvelle voie d’accès rapide à ces composés par une réaction « one-pot » de Strecker asymétrique à partir des acétals de cyclopropanones (Tetrahedron 1991, 47, 6265; Synlett 1993, 503 et Tetrahedron: Asymmmetry 1998, 9, 305).

Nous avons étendu cette méthodologie à la synthèse d’acides α-aminophosphoniques par une réaction de Kabachnick-Fields à partir de mêmes acétals de cyclopropanones impliquant une addition stéréosélective de phosphites sur l’iminium intermédiaire (J. Org. Chem. 1999, 64, 4953; Eur. J. Org. Chem. 2000, 2153; Tet: Asym 2000, 11, 2023 et Tet: Asym 2002, 13, 2267).

En collaboration avec le Dr J. Simaan (Université d’Aix Marseille), nous avons pu montrer la capacité des α-ACPs à inhiber l’ACC Oxydase, (J. Biol. Inorg. Chem., 2012, 17, 939) et leur dégradation oxydante par les complexes du cuivre(II) (Eur. J. Inorg. Chem, 2014, 2829).

Acides β-aminophosphoniques cyclopropaniques (Rabasso / Fadel)

Nous avons développé une synthèse stéréosélective de trans β-aminocyclopropylphosphonates par cyclopropanation du dibromoethylphosphonate. Une réduction adéquate et hydrolyse conduisent à l’acide β-aminophosphonique (sans ouverture du cycle) (Tetrahedron Lett. 2014, 55, 6168). Nous étudions actuellement une réaction compétitive, pour former des isoxazolinephosphonates bioactives.

II. Aminoacides hétérocycliques phosphoniques (Rabasso / Fadel)

L’introduction de structures cycliques (analogues restreints) ou le remplacement d’un atome de carbone par divers hétéroatomes (N, S, O…) semble être particulièrement efficace pour améliorer l’activité biologique et la stabilité en milieu cellulaire des biomolécules.

 II.a. Synthèse d’acides α-amino-hétérocyclanephosphoniques 

Les aminoacides hétérocycliques carboxyliques sont connus pour leurs propriétés biologiques intéressantes (antiépileptique, antibactérien, antiinflammatoire et antiallergénique). Nous avons préparés leurs analogues phosphoniques, en série racémique ou chirale, par une réaction one-pot via l’iminium ou l’hydrazone suivie de l’addition stéréosélective du phosphite. La transformation adéquate des aminophosphonates intermédiaires conduisent aux nouveaux acides aminophosphoniques (Tetrahedron 2006, 62, 7445; Synthesis 2007, 289 et Synthesis 2008, 2353). Le couplage d’un aminoacide disubstitué et encombré avec un tétrapeptide a permis la synthèse d’un phosphonopeptide analogue de l’enképhaline (anti douleur) (Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2011, 186, 1811).

 

II.b. Acides 2-hydroxy-α-aminophosphoniques hétérocycliques énantiopures

La stratégie de synthèse repose sur la formation simultamément de deux centres stéréogènes par l’adddition du phosphite sur les imines bicycliques intermédiaires. Les aminophosphonates, formés avec d’excellente stéréosélectivité (ds> 89:11), sont traités pour obtenir de nouveaux acides 2-hydroxy aminophosphoniques (analogues d’antiarythmique) (Tetrahedron 2009, 65, 8587).

II.c. Acides β- et γ-aminopyrrolidinephosphoniques

Nous avons développé et mis au point la cycloaddition 1,3-dipolaire d’α- et β-(aminométhyl)-vinylphosphonates avec des ylures d’azométhine pour accéder sélectivement aux cis- et trans-γ-aminopyrrolidinephosphonates (Tetrahedron Lett. 2010, 51, 63).

 

IId. Aminovinylphosphonates : Synthèse et Réactivité (Pour plus de détails voir Rabasso)

Nous avons mis au point et développé une synthèse très régio- et stéréosélective de β-amino vinylphosphonates (Tetrahedron 2014, 70, 4437–4456), par une hydrophosphonylation d’ynamides catalysée par le nickel(II) en collaboration avec le Pr. G. Evano (Université Libre de Bruxelles) (Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 263). Nous avons aussi étudié la formation d’α-aminoallène phosphonates via un réarrangement sigmatropique-[2,3] d’ynamides (J. Org. Chem. 2012, 77, 5439), et la réduction sélective en α-amino vinylphosphonates (Eur. J. Org. Chem. 2013, 7546).

Perspectives et projets : Développer des méthodes pour accéder aux isoxazolines et isoxazoles phosphoniques, et créer des liaisons P‑N pour construire des phosphonopeptides


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