Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Laboratoire de Synthèse Organique et Méthodologie - LSOM

Synthèse de composés biologiquement actifs possèdant un atome de silicium dans leur structure

Les composés organosiliciés font l’objet d’études, de plus en plus fréquentes, de leurs propriétés biologiques. Par exemple, la diméthylsilaproline Ia permet de construire des peptides présentant une biodégradation beaucoup plus lente comparée aux analogues possédant l’acide aminé carboné parent, la proline Ib. Les silanols IIa et IIIa  analogues respectivement de l’hexahydrodifénidol IIb et du p-fluorohexahydrodifénidol IIIb commerciaux sont, comme ces derniers, des antagonistes sélectifs de récepteurs muscariniques. Ils sont utilisés pour identifier et caractériser les sous-types des récepteurs muscariniques dans des cellules isolées ou des tissus. De nouveaux composés odorants ont été obtenus par sila-substitution d’un atome de carbone d’un composé odorant connu. La comparaison des composés IVa et IVb d’une part et des composés Va et Vb d’autre part montre que des fragrances similaires ou différentes sont ainsi obtenues.

Au laboratoire, nous avons développé des méthodes pour préparer des composés optiquement actifs 1 présentant un atome de silicium stéréogène (réactions enzymatiques), des silacycloalcanes 2 (cyclisations radicalaires) et des dérivés de silaisoquinoléinones 3 et de silaisochromanones 4 (réactions de Diels-Alder intramoléculaires). Pour cette dernière famille de composés, la diastéréosélectivité peut être contrôlée par la nature du substituant R.

Plus récemment, nous nous sommes intéressés aux composés bicyliques présentant un atome de silicium à la jonction des cycles pour lesquels il existe peu de méthodes de synthèse rapportées dans la littérature. La siladécaline 5, les silabicycloalcadiènes 6 et les silabicyclodécénones 7 ont été obtenues respectivement par des cyclisations radicalaires en cascade, des réactions de métathèse en cascade ou par ène-réaction.

Ces composés représentent des modèles des cycles A et B ou C et D de 10- et 13-silastéroïdes tels que la 10-silatestostérone 8 ou le 13-silaœstradiol 9 dont nous étudions la synthèse. De tels silastéroïdes pourraient présenter des pharmacocinétiques et pharmacodynamies notablement différentes de celles des analogues carbonés.

Le profadol 10b, le picénadol 11b et les décahydroisoquinoléines 12b sont des composés ayant des activités voisines de la morphine. La sila-substitution du carbone quaternaire devrait conduire à de nouveaux composés 10a, 11a et 12a ayant à priori des activités voisines mais avec des caractéristiques potentiellement intéressantes. En particulier, des modifications des voies de métabolisation pourraient permettre d’éviter des effets secondaires non désirés. Des tests biologiques seront effectués pour vérifier ces hypothèses.

Notre travail consiste donc à effectuer la synthèse de sila-composés dont les équivalents carbonés présentent des propriétés intéressantes, dans le but de les modifier. Ce travail suppose l’examen de la chimie particulière du silicium par la mise au point de réactions nouvelles.