Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Laboratoire de Synthèse Organique et Méthodologie - LSOM

Synthèse stéréosélective d’acides aminés et d’acides aminophosphoniques : application à la synthèse de peptides bioactifs

Nous nous sommes intéressés, depuis quelques années, à la synthèse stéréosélective d’acides aminés cycliques naturels et non-naturels à conformation contrainte ainsi qu’à leurs analogues phosphoniques. Ces composés, à part leurs activités biologiques intéressantes, ils présentent une source de « building-blocks » pour la synthèse de peptides mimiques de conformation restreinte.

I. Synthèse énantiosélective de méthanoaminoacides et analogues phosphoniques.

Les aminoacides cyclopropaniques  constituent une forme unique d’amino acides naturels et non-naturels à conformation contrainte. Ils possèdent des activités biologiques telles que antiapétants, inhibiteurs d’enzymes ou bien sont des phytohormones régulatrices de croissance.

Nous avons développé une voie d’accès rapide pour préparer de tels composés qui n’ont pas été synthétisés auparavant. Ces derniers devraient être réalisables à partir des acétals de cyclopropanones facilement accessibles dans notre Laboratoire.

I.a. Aminoacides cyclopropaniques(A. Fadel, A. Khesrani, 3 publications)

Ainsi nous avons mis au point et préparé par une réaction « one-pot » de Strecker asymétrique à partir de ces acétals les acides aminés : l’acide aminocyclopropanecarboxylique (ACC) (Tetrahedron 1991, 47, 6265), les (S) et (R)-méthanovalines (herbicide) (Synlett 1993, 503) et les acides allo-norcoronamique et allo-coronamiques énantiopurs avec d’excellents rendements et d’excellents excès énantiomériques (Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 305).


I.b. Synthèse d’acides aminocyclopropanephosphoniques (A. Fadel, N. Tesson)

L’application de cette méthodologie à la synthèse d’acides aminophosphoniques d’intérêt thérapeutique a été effectuée. Ces acides aminophosphoniques analogues d’aminoacides cyclopropaniques, dû à la réactivité de la fonction phosphonate (phosphore tétraédrique), constituent une famille intéressante de produits biologiquement actifs ( antibactérien, fongicide etc), mais leur synthèse a été lors très peu développée.

Nous avons effectué leur synthèse par une voie rapide à partir d’acétals de cyclopropanones par une addition stéréosélective de phosphites sur l’iminium intermédiaire.

La mise au point de la réaction « one-pot » à partir d’acétals en présence d’amine chirale et de phosphite a permis d’obtenir les aminophosphonates avec une bonne sélectivité. Ces derniers fournissent en 2 étapes les acides aminophosphoniques avec de très bons rendements globaux et d’excellents excès énantiomériques. La sélectivité de la réaction a été étudiée en fonction de plusieurs facteurs. Nous avons pu montrer que cette sélectivité augmente avec la taille du groupe R et avec l’encombrement stérique et la nucléophilie du phosphite (R= t-Butyl, ou triisopropyl phosphite ds > 97 : 3) (J. O. C.1999, 64, 4953 ; Eur. J. O. C. 2000, 2153 ; Tet Asy 2000, 11, 2023 ; Tet: Asy 2002, 13, 2267).

II. Synthèse d’acides aminocyclobutane-carboxyliques énantiopurs

L’extension de cette méthodologie à la synthèse de ces aminoacides cyclobutaniques est intéressante à plus d’un titre. Malgré l’intérêt biologique de ces molécules, très peu de méthodes de synthèses en série racémique ont été développées. Lors il n’existait pratiquement pas de synthèse en produits optiquement actifs.

II.a. Synthèse d’aminoacides cyclobutaniques 2-alkylés (M. Truong, A. Fadel)

Nous avons étudié la sélectivité de la réaction de Strecker asymétrique, c’est-à-dire, l’attaque nucléophile de CN- sur les iminiums A et B formés in situ à partir de ces cyclobutanones racémiques et d’une amine chirale. Les aminonitriles sont obtenus avec d’excellentes diastéréosélectivités. La transformation de ces nitriles a permis de préparer, pour la première fois, des aminoacides cyclobutaniques 2-alkylés optiquement actifs (Tet: Asy 2003, 14, 1063).

II.b. Synthèse de l’acide 2-hydroxyaminocyclobutane-carboxylique, dérivé de la sérine (Hazelard, Fadel, Girard Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1457-1464)

La sérine est un acide aminé non essentiel, synthétisé à partir de la glycine, dont les propriétés biologiques sont importantes. Elle intervient par exemple dans le métabolisme des acides gras, dans la croissance des tissus et dans le système immunitaire où elle assiste à la production d’anticorps et d’immunoglobulines. Certains analogues cycliques et bicycliques ont été étudiés. Par exemple les dérivés cyclopentaniques bicycliques sont des inhibiteurs de la cruzipaine, utilisés comme agent thérapeutique dans le traitement de la maladie de Chagas (maladie parasitaire transmise par les piqûres d’insectes).

Nous avons ainsi étudié et mis au point la sélectivité de cette réaction « one-pot » effectuée à partir de benzyloxycyclobutanone (préparée par voie enzymatique, A. Fadel, D. Hazelard, G. Morgant Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1711). Nous avons pu obtenir, à chaque fois, l’amino nitrile majoritaire cis ou trans en changeant les conditions de la réaction.

L’hydrolyse et l’hydrogénolyse de ces nitriles ont été optimisées pour obtenir les amino acides, optiquement actifs pour la première fois, dont la configuration absolue a été determinée par diffraction de RX du nitrile correspondant.

III. Synthèse d’acides aminés hétérocycliques et analogues phosphoniques (Rabasso, Louaisil, Fadel)

De nombreuses modifications d’aminoacides ont été développées dans la littérature, pour améliorer l’activité biologique et la stabilité en milieu cellulaire de ces biomolécules. Parmi ces modifications envisagées, l’introduction de structures cycliques (analogues restreints) ou le remplacement d’un atome de carbone par divers hétéroatomes (N, S, O…) semble être particulièrement efficace.

III.a. Synthèse d’acides aminophosphoniques hétérocycliques (Rabasso, Louaisil, Fadel, Tetrahedron 2006, 62, 7445-7454)

Pour cette étude, nous avons mis au point la réaction « one-pot » à partir de 4-hétérocyclohexanones, pour obtenir les aminophosphonates correspondants. L’optimisation de la transformation de ces derniers a permis d’obtenir pour la première fois les acides aminophosphoniques hétérocycliques (X = O, N, S).

Collaborations : équipe du Pr. Réglier et du Dr. Simaan à Marseille, porte sur l’inhibition de ACCoxydase par les acides aminophosphoniques.

Perspectives et projets en cours


A. Synthèse de composés hétérocycliques et d’alcaloïdes bioactifs

Nous avons tout récemment développé une nouvelle voie d’accès rapide aux aminoacides cycliques énantiopurs à partir d’éthers d’énols cycliques. Nous voulons élargir cette étude à la synthèse d’alcaloïdes de type pumiliotoxine C, coniceine (antitumoral) et tétraporénine (extrait de peaux de crapauds), ainsi qu’à d’autres plus complexes. L’obtention de dérivés de pipéridinone par d’autres voies d’accès est aussi envisagée.

B. Des aminoacides aux peptides

Nous avons déjà préparé des aminoacides naturels et non-naturels, ainsi que leurs analogues phosphoniques cycliques et hétérocycliques. Nous généralisons cette méthodologie à la synthèse d’autres nouveaux acides aminophosphoniques hétérocycliques, qui devraient présenter potentiellement des propriétés biologiques intéressantes.

Nous envisageons de les incorporer dans la synthèse de certains peptides pour augmenter leurs activités biologiques. Les cyclopeptides et en particulier les RGD-cyclopeptides présentent une cible de choix. Ces derniers sont connus pour leurs grandes potentialités d’inhibition sélective des Intégrines, récepteurs responsables de l’adhésion des cellules sur la matrice extracellulaire (inhibiteur : d’apoptose, d’angiogenèse, de formation de tumeur…). Leurs tests biologiques sont aussi envisagés.