Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Laboratoire de Synthèse Organique et Méthodologie - LSOM

Dans le cadre de l’appel à projet pour les contrats doctoraux 2011, lancé par l’école doctorale ED470, le Laboratoire propose quatre projets de thèse. Toutes les informations administratives sont disponibles sur le site de l’école doctorale.

Sujets Proposés
  • [COB13] : Cyclobutane gamma-amino acides pour la construction de nouveaux édifices foldamères et de mimétiques d’hélices-alpha (Prof. David Aitken)
  • [COB17] : Aminophosphonates cyclopropaniques : Synthèse sélective et couplage peptidique (Dr. Antoine Fadel)
  • [COB25] : Synthèses de produits originaux optiquement enrichis par réactions d’aldolisation organocatalysées de cyclobutanones diversement substituées (Dr. Jean Ollivier)
  • [COB26] : Amino Vinylphosphonates : Synthèse Stéréosélective et Réactivité (Dr. Nicolas Rabasso)

 

Informations administratives

  • » Directeur de thèse : Dr. Jean Ollivier
  • » Adresse mail : jean.ollivier@u-psud.fr

Le Projet

    SYNTHESES DE PRODUITS ORIGINAUX OPTIQUELMENT ENRICHIS PAR REACTIONS D’ALDOLISATIONS ET AUTRES TRANSFORMATIONS ORGANOCATALYSEES DE CYCLOBUTANONES DIVERSEMENT SUBSTITUEES

La synthèse totale de structures complexes (typiquement des produits naturels) dotés d’activités biologiques importantes nécessite habituellement la construction de plusieurs fragments. L’organocatalyse est devenue depuis peu un des secteurs les plus prisés de la chimie organique. La possibilité d’accéder à des structures chirales en peu d’étapes dans des conditions douces, à faible coût, sans métaux polluants, représente un procédé global éco-tolérant et bénéfique pour l’environnement et s’inscrit dans le domaine de la chimie verte.
La première série d’études portera sur les cyclobutanones 2-substitutées. Dans cette série, un substituant hydroxyle sera privilégié car la formation de l’intermédiaire énamine lors de l’activation par l’organocatalyseur devrait se faire exclusivement du côté hydroxy-substitué, ceci grâce à la stabilisation de ce régioisomère par une liaison hydrogène.1 Les réactions pouvant être testées sont la condensation aldolique, Mannich, Michael (schématisées ci-dessous).


Ces réactions fourniront des composés de structures inédites : les cyclobutanones 2,2-disubstituées sont difficiles d’accès avec deux substituants différents. Par ailleurs, la préparation énantiosélective de composés comportant un centre quaternaire stéréogène est un défi majeur dans la synthèse contemporaine.2 Ici, elles seront préparées à partir de précurseurs simples de façon diastéréosélective et énantiosélective, réactions inédites à ce jour. Ainsi, en même temps que le contrôle de deux centres stéréogènes dont un quaternaire, ces protocoles constituent une déracémisation de la 2-hydroxycyclobutanone.
La deuxième série d’études portera sur les cyclobutanones 3-substitutées. Dans cette série, différents substituants « R » seront étudiés avec une variation de taille et présence de fonctionalités (alkyle, aryle, amino, autre fonctions…). Les réactions mises en œuvre seront les mêmes que dans le cas précédent (schématisées ci-dessous).


Dans cette série, les substrats cyclobutanones sont meso. Lors des réactions proposées, les produits de départ sont désymétrisés et trois centres stéréogènes contigus sont créés ; le système organocatalysé par un aminoacide devrait permettre le contrôle simultané de ces trois centres, ce qui est un défi remarquable.
Les produits issus des cyclobutanones 2- ou 3-substituées sont hautement fonctionnalisés et représentent des précurseurs pour diverses applications en synthèse d’intermédiaires élaborés de produits naturels ou potentiellement bioactifs. Ainsi, quelques molécules à haute valeur ajoutée seront préparées à partir de cyclobutanones fonctionnalisées selon les protocoles décrits précédemment. Le choix des produits à exploiter dépendra évidemment du degré de succès des différentes réactions organocatalysées, mais nous pouvons illustrer notre stratégie par deux exemples.
La réaction d’aldolisation de la 2-hydroxycylobutanone avec le glyoxalate d’éthyle devrait de dérouler avec une préférence pour le diastéréoisomère anti et une bonne énantiosélectivité. Après protection du diol sous forme d’acétonide, le produit sera transformé par réaction de Baeyer-Villiger inverse pour former une lactone.3 Celle-ci sera transformée en quelques étapes pour accéder rapidement à l’intermédiaire clé dans la synthèse de la phoslactomycine A (produit naturel à activités antitumorale, antibiotique et antifongique). La synthèse actuelle de cet intermédiaire est beaucoup plus longue et onéreuse.4


La réaction de Mannich avec un dérivé protégé de la 3-aminocyclobutanone donnera un composé avec une haute stéréosélectivité. En deux étapes (Baeyer-Villiger régiosélective puis élimination du motif aminé),5 un accès simple à des buténolides stétérochimiquement purs sera établi. L’exemple indiqué ci-dessus represente une préparation d’un précurseur pour la synthèse des polyoxines, composés utilisés en tant que fongicides dans le milieu agriculture sans contre-effets chez les animaux.6


Quelques références sur ce thème

  1. D. J. Aitken, F. Capitta, A. Frongia, D. Gori, R. Guillot, J. Ollivier, P. P. Piras, F. Secci, M. Spiga, Synlett, 2011, 712.
  2. J.Christoffers, A. Baro, Eds. Quaternary Stereocenters – Challenges and Solutions for Organic Synthesis Wiley-VCH, Weinheim, 2005.
  3. N. Maulide, I. Markó, Org. Lett. 2007, 9, 3757.
  4. B. Gebhardt, C. M. König, C. Schleth, M. Dauber, U. Koert, Chem. Eur. J. 2010, 16, 5934.
  5. L. S. Hegedus, L. Geiser, A. G. Riches, S. S. Salman, G. Umbricht, J. Org. Chem. 2002, 67, 7649.
  6. K. E. Harding, J. M. Southard, Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1845.