Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Laboratoire de Synthèse Organique et Méthodologie - LSOM

Dans le cadre de l’appel à projet pour les contrats doctoraux 2011, lancé par l’école doctorale ED470, le Laboratoire propose quatre projets de thèse. Toutes les informations administratives sont disponibles sur le site de l’école doctorale.

Sujets Proposés
  • [COB13] : Cyclobutane gamma-amino acides pour la construction de nouveaux édifices foldamères et de mimétiques d’hélices-alpha (Prof. David Aitken)
  • [COB17] : Aminophosphonates cyclopropaniques : Synthèse sélective et couplage peptidique (Dr. Antoine Fadel)
  • [COB25] : Synthèses de produits originaux optiquement enrichis par réactions d’aldolisation organocatalysées de cyclobutanones diversement substituées (Dr. Jean Ollivier)
  • [COB26] : Amino Vinylphosphonates : Synthèse Stéréosélective et Réactivité (Dr. Nicolas Rabasso)

 

Informations administratives

  • » Directeur de thèse : Prof. David Aitken
  • » Adresse mail : david.aitken@u-psud.fr
  • » Co-encadrant : Dr. Sylvie Robin
  • » Collaboration en rapport avec le projet : Dr. Andrew WILSON (Université de Leeds)
  • » Rattachement à un programme européen : Action CM0803 Functional Peptidomimetic Foldamers

Le Projet

    Cyclobutane γ-amino acides pour la construction de nouveaux édifices foldamères et de mimétiques d’hélices-α

Les foldamères sont des oligomères structurés (hélice ou feuillet) souvent constitués de monomères pourvus de contraintes conformationnelles, imposant le repliement particulier de l’ensemble, par le biais de liaisons hydrogènes. Il a déjà été démontré que les oligomères de β-amino acides cycliques peuvent se structurer en hélice ou feuillet en fonction de leur constitution stéréochimique(1). En revanche, l’étude des γ-amino acides est encore très peu développée. Deux exemples d’oligomères de γ-amino acides cycliques se structurant en feuillet (cyclopropane, Smith 2006) et en hélice (cyclohexane, Gellman 2009) ont été rapportés(2). Afin d’étoffer l’évantail des α-amino acides cycliques disponibles pour la création de nouveaux foldamères, notre équipe a récemment mis au point la préparation des deux stéréoisomères cis de l’acide 2-(aminométhyl)cyclobutanecarboxylique, sour forme énantiomériquement pure, via une étape clé de cycloaddition [2+2] photochimique(3).


Ce projet de thèse se divise en 3 parties :

» L’élaboration d’une gamme de γ-amino acides cyclobutaniques, diversement substitués sur le carbone‑γ ou sur le cyclobutane, sera réalisée grâce à le méthodologie photochimique développée au laboratoire. A partir d’α-amino acides, les cis-cyclobutane γ-amino acides énantiomériquement purs seront préparés, puis transformés en isomères trans par un protocole d’épimerisation.

» Différentes séries d’oligomères (n = 2 à 6) de ces γ-amino acides cyclobutaniques seront préparés et leurs propensions à se structurer seront déterminées par des techniques d’analyse appropriées en solution (RMN, CD) et à l’état solide (RX). Les structures adoptées par les homo-oligomères de chaque série seront déterminées, puis l’ampleur de l’effet structurant (dominant ou subordonné) de chaque γamino acides cyclobutaniques sera déterminé dans une diversité d’hétéro-oligomères.

» En collaboration avec Dr. A. WILSON à l’Université de Leeds, UK, certains β/γ oligopeptides mixtes seront préparés, afin d’évaluer leur capacité à mimer l’hélice-α du fragment [Phe19–Leu26] de la protéine p53, et ainsi inhiber l’interaction de ce dernier avec une protéine à effet modulateur, le hDM2. Le contrôle de l’interaction p53–hDM2 est un objectif majeur dans la recherche de nouvelles thérapies anticancéreuses.(4)


Quelques références sur ce thème

  1. (a) Gellman, S. H. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 173. (b) Fülöp, F.; Martinek, T. A.; Toth, G. K. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 323. (c) Fernandez, C.; Faure, S.; Pereira, E.; Théry, V.; Declerck, V.; Guillot, R.; Aitken, D. J. Org. Lett. 2010, 12, 3606.
  2. (a) Khurram, M.; Qureshi, N.; Smith, M. D. Chem. Commun. 2006, 5006. (b) Guo, L.; Chi, Y.; Almeida, M.; Guzei, I. A.; Parker, B. K.; Gellman S. H. J. Am. Chem. Soc. 2009, 16018.
  3. Andre, V. Vidal, A. Ollivier, J. Robin, S. Aitken D. J. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1253.
  4. J. P. Plante, T. Burnley, B. Malkova, M. E. Webb, S. L. Warriner, T. A. Edwards, A. J. Wilson, Chem. Commun. 2009, 5091.