PERSPECTIVES DE RECHERCHE

Objectifs :

En relation avec le travail déjà réalisé, quatre grandes perspectives de recherche à venir peuvent être envisagées et développées:

- poursuite de l'analyse qualitative et quantitative du comportement de molécules chirales dissoutes dans la phase PBLG, à travers, notamment, le calcul des paramètres d'ordre de Saupe,

- extension du champ d'action de la discrimination d'énantiomères par R.M.N. dans les cristaux liquides chiraux,

- simulation et étude des interactions soluté chiral / solvant chiral : vers la détermination des configurations absolues par R.M.N.,

- développement de nouvelles phases cristal-liquide à structure hélicoïdale capables de discriminer des énantiomères.

L'objectif final de ces différentes perspectives étant à terme de mieux comprendre les mécanismes d'orientation différentielle dans les cristaux liquides chiraux, et plus généralement dans les milieux organisés présentant une structure hélicoïdale.

Développements :

Dans un premier temps, le travail de recherche consistera à poursuivre l'analyse qualitative et quantitative du comportement de molécules chirales dissoutes dans la phase PBLG, à travers le calcul des paramètres d'ordre orientationnel. Ce formidable outil d'analyse, qu'est la matrice d'ordre de Saupe, nous permettra de sonder cet environnement anisotrope biomimétique, et donc de préciser ultérieurement le rôle des processus de reconnaissance de forme moléculaire et les interactions soluté-solvant mises en jeu.

Nous avons montré que la discrimination des énantiomères provenait d'une différence dans les paramètres d'ordre (matrice de Saupe), c'est à dire que les deux composés ont un ordre orientationnel différent au sein de la phase nématique chirale. Les premiers résultats obtenus dans le cas du (±) TMPL et du (±) BTL sont très encourageants mais requièrent encore l'analyse d'autres exemples (séries d'analogues, structures chirales complexes, ou molécules flexibles) afin d'étudier une possible différence orientationnelle et/ou conformationnelle entre les deux énantiomères, et de pouvoir corréler les paramètres d'ordre à la géométrie moléculaire. Dans le cas de molécules flexibles, le modèle introduit initialement par Marcelja puis modifié par Emsley, Luckhurst et Stockley ("ELS model") semble particulièrement bien adapté pour ce propos.

D'un autre coté, Bax et coll. ont montré récemment la possibilité de déterminer un certain nombre de paramètres structuraux de protéines en utilisant des solvants faiblement orientés. Compte-tenu de la faible orientation des solutés dans la phase PBLG, il est intéressant d'envisager de telles applications. Ainsi, nous serions dans la capacité de déterminer, par la R.M.N. du deutérium en abondance naturelle par exemple, un certain nombre de données (orientationnelles et structurales) dans le cas de molécules complexes nous permettant d'accéder ainsi à des contraintes structurales supplémentaires (en combinaison avec d'autres techniques), seules capables d'élucider totalement la structure globale de la molécule. Il sera par ailleurs possible, d'éliminer l'effet de la chiralité du solvant (conduisant à la visualisation de noyaux énantiotopes, ce qui peut dans certains cas compliquer le spectre), en travaillant avec des mélanges racémiques de PBLG et de PBDG.

Dans un second temps, la modélisation moléculaire tenant en compte les interactions intermoléculaires soluté/solvant à l'origine des effets d'orientation différentielle sera abordée afin de préciser les potentiels d'interaction mis en jeu (effets électrostatique et de polarisation, asymétrie moléculaire). Pour cela, une étude systématique de l'influence de la géométrie et des interactions électrostatiques soluté-solvant sur l'orientation et la conformation de molécules chirales et/ou prochirales dissoutes dans la phase PBLG doit être réalisée. Il sera ainsi possible de quantifier plus précisément l'asymétrie moléculaire autour du carbone chiral et de définir la priorité des substituants (en terme de volume moléculaire et/ou d'interactions électrostatiques) dans le cas du PBLG. L'étape suivante consiste alors à se poser la question suivante : dans quelle mesure est-on capable de calculer a priori les paramètres d'ordre de Saupe ? En d'autre terme, peut-on prévoir lequel des deux énantiomères sera le plus orienté ou le moins orienté ? Il s'agit ici d'aborder le problème des configurations absolues par R.M.N. en milieu cristal liquide chiral. Plusieurs stratégies pourront être envisagées grâce à des travaux antérieurs réalisés dans différents groupes de recherche à travers le monde et travaillant sur le calcul a priori des paramètres d'ordre orientationnel de molécules dans un cristal liquide non chiral. Ces travaux doivent bien sûr être adaptés pour une phase chirale. Ces stratégies peuvent être regroupées en différentes catégories en fonction du degré de simplification du calcul des paramètres d'ordre souhaité.

Cette phase active de simulation nous permettra d'établir une relation entre ces potentiels et les paramètres d'ordre, donc d'explorer les mécanismes de reconnaissance moléculaire.

Dans un troisième et dernier temps, nous pouvons envisager l'extension de la visualisation d'énantiomères à l'aide d'autres polypeptides de synthèse tels que le Poly(g-Ethyl-L-Glutamate) (PELG), le Poly(e-CarboBenzyloxy-L-Lysine) (PCBL), le Poly(b-Phénéthyl-L-Aspartate) (PPLA) ou l'utilisation de polymères naturels ayant une structure en hélice alpha tels que le collagène ou les polysaccharides.

Enfin, il est à noter que l'une des principales limitations de la phase lyotrope PBLG est que celle-ci ne forme pas de mésophase cristal liquide dans l‘eau et ne permet donc pas de discriminer des molécules chirales hydrosolubles. Il apparaît donc nécessaire de développer d'autres phases orientées lyotropes chirales de type amphiphiles telles que celles obtenues en utilisant des micelles chirales

 

Résultats attendus :

En résumé, le travail de recherche qui sera développé dans l'avenir, devra nous permettre :

- de fournir des données sur les déformations conformationnelles de molécules flexibles chirales induites par la phase cristal liquide,

- de mieux préciser le rôle des facteurs électrostatiques par rapport aux facteurs topologiques dans l'orientation différentielle de deux énantiomères,

- de corréler les paramètres d'ordre avec la géométrie du soluté,

- d'améliorer notablement la compréhension des processus de discrimination et de développer des modèles théoriques d'interactions soluté-solvant,

- de savoir si l'on peut comparer ces mécanismes de reconnaissance à ceux d'une protéine,

- de déterminer a priori quel est le signal associé à l'isomère R et celui associé à l'isomère S, ce qui constituerait une tentative de reconnaissance des configurations absolues par R.M.N..

 

Conclusion :

Ces travaux de recherche tenteront donc de mettre en valeur le potentiel analytique de la R.M.N. dans les milieux orientés chiraux, tout en essayant d'améliorer notre connaissance des mécanismes de discrimination dans ces milieux. L'objectif final sera de modéliser les processus de reconnaissance chirale dans ces systèmes biomimétiques. Enfin, ce travail de recherche constituera une nouvelle approche dans la détermination a priori de la configuration absolue des carbones asymétriques, vieille gageure des spectroscopistes R.M.N..

 

Collaborations nationales et internationales :

Ce travail pourra impliquer diverses équipes européennes de recherche, en particulier celle du Professeur J.W. Emsley (Université de Southampton, Angleterre) et/ou celle du Professeur J. Jokisaari (Université d'Oulu, Finlande) avec qui nous avons déjà eu l'opportunité de collaborer.