Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Synthèse de Molécules et Macromolécules Bioactives - SM2B

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Proposition de sujet de thèse :

Synthèse Sélective de Nouveaux Agents Antibactériens

Contrats Doctoraux 2014 de l'Université Paris Sud

Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO)
Equipe Synthèse de Molécules et Macromolécules Bioactives (SM2B)
Bâtiment 420-430, Université Paris-Sud- 91405 Orsay cédex

Contacts :
philippe.roger@u-psud.fr ou yann.bourdreux@u-psud.fr

http://www.icmmo.u-psud.fr/Labos/LGMM/LSB/index.php

Ce projet de thèse s’inscrit dans le contexte de la recherche de nouveaux agents antibactériens issus de la biomasse. La contamination par des microorganismes est un problème majeur de santé et d’hygiène. En effet, en milieu hospitalier, la biocontamination des équipements est la première cause d’infections nosocomiales. Les composés existants permettant de luter contre ces infections sont en général des produits de faibles masses molaires, souvent dérivés du pétrole, et qui peuvent susciter des problèmes toxicologiques majeurs (diffusion, relargage). De nombreux efforts sont faits pour trouver des solutions bactéricides efficaces mais aussi respectueuses de l’environnement.L’utilisation de ressources renouvelables pour la préparation de nouvelles solutions biocides multivalentes ou polymères serait un atout et une avancée majeure dans la lutte contre les agents contaminants.

Nous proposons dans ce projet doctoral d’associer le tréhalose à des dérivés d’huiles essentielles bactéricides.

Désymétrisation du tréhalose par catalyse tandem


Le tréhalose[1] est un disaccharide symétrique issu de bactéries, champignons, plantes et invertébrés. Il est utilisé par les insectes comme source d’énergie et de carbone, et possède la particularité de protéger les cellules et organismes contre certains stressenvironnementaux comme par exemplele froid ou la dessiccation. Des dérivés complexes du tréhalose (sulfoglycolipidesmycobactériens) peuvent en outre activer une réponse immunitaire de l’organisme, ce qui en fait un candidat important pour l’élaboration d’un nouveau vaccin antituberculeux. De part sa symétrie et ses propriétés, la modification sélective ainsi que l’étude de la désymétrisation du tréhalose est devenu un challenge. Nous avons ainsi récemment développé une méthode capable de différencier les fonctions alcool du tréhalose, par processus catalytique tandem et qui nous a permis de synthétiser différents sulfoglycolipidesmycobatériens.
Nous souhaitons poursuivre plus en avant l’étude de la modification sélective du tréhalose en utilisant les dérivés hautement fonctionnalisés obtenus comme plateforme présentatrice de motifs antibactériens. Nous réaliserons ainsi la désymétrisation one-pot du tréhalose par catalyse tandem pour un accès rapide à des composés polymérisables fonctionnalisés sélectivement. Cette étape, ainsi que d’autres transformations synthétiques, seront notamment transposées à la chimie de flux continu.


Désymétrisation one-pot du tréhalose par catalyse tandem

Différents composés provenant de la biomasse seront associés au tréhalose, comme des composés d’huiles essentielles. Certaines de ces molécules, possédant une activité antibactérienne (eugénol, thymol, carvacrol, vanilline etc.),seront modifiées pour les associer au tréhalose ou utilisées comme comonomères.Plusieurs modifications seront envisagées (éthérification réductrice, réduction, oxydation etc.).


Modification d’huiles essentielles

Le tréhalose désymétrisé pourra alors donner accès, après différentes étapes synthétiques sélectives, à une bibliothèque de composés hautement fonctionnalisés, portant différents motifs, en vue de l’obtention d’activité biocide. Quelques exemples envisagés :


Exemples de dérivés fonctionnalisés du tréhalose

Les différents composés complexes obtenus seront par la suite associés sous forme de multimères ou de copolymères. La formation de copolymères combinant dérivés d’huiles essentielles et tréhalose sera par exemple effectuée par copolymérisation RAFT (Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer). Les pouvoirs bactéricides seront évalués par une collaboration existante de l’équipe.


Exemple de nouveau copolymère biosourcé antibactérien envisageable

1) N. Teramoto, N. Sachinvala, M. Shibata, Molecules 2008,13, 1773.

Voir par exemple : a) M. Gilleron, S. Stenger, Z. Mazorra, F. Wittke, S. Mariotti, G. Böhmer, J. Prandi, L. Mori, G. Puzo, G. De Libero, J. Exp. Med. 2004, 199, 649 ; b) J. Guiard, A. Collmann, M. Gilleron, L. Mori, G. De Libero, J. Prandi, G. Puzo, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 9734.

Pour quelques récentes études synthétiques, voir par exemple : a) V. A.Sarpe, S. S. Kulkarni,J. Org.Chem.2011, 76, 6866 ; b) K. M., Backus, H. I. Boshoff, C. S. Barry, O. Boutureira, M. K. Patel, F. DHooge, S. S. Lee, L. E. Via, K. Tahlan, C. E. Barry, B. G. Davis, Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 228 ; c) N. K. Paul, J.-d. A. K. Twibanire, T. B. Grindley, J. Org. Chem.2013, 78, 363.

Y. Bourdreux, A. Lemétais, D. Urban, J.-M. Beau, Chem. Commun.2011, 47, 2146.

a) A. Lemétais, Y. Bourdreux, P. Lesot, J. Farjon, J.-M. Beau, J. Org. Chem. 2013, 78, 7648 ; b) B. Gau, A. Lemétais, M. Lepore, L. F. Garcia-Alles, Y. Bourdreux, L. Mori, M. Gilleron, G. De Libero, G. Puzo, J.-M. Beau, J. Prandi, ChemBioChem2013, 14, 2413.

Voir par exemple : a) H. Liu, B. Lepoittevin, C. Roddier, V. Guerineau, L. Bech, J.-M. Herry, M.-N. Bellon-Fontaine, P. Roger, Polymer2011, 52, 1908 ; b) B. Lepoittevin, X. Wang, J.-P. Baltaze, H. Liu, J.-M. Herry, M.-N. Bellon-Fontaine, P. Roger EuropeanPolymer Journal2011, 47, 1842.