Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Synthèse de Molécules et Macromolécules Bioactives - SM2B

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Grippe, acide sialique et hémaglutinine

 

Toutes les souches du virus de la grippe (Influenza A) présentent deux glycoprotéines de surface, une hémaglutinine (H1 à H15) et une neuraminidase (N1 à N9) qui constituent les antigènes définissant la souche. La variabilité de ces protéines, qui conduit à de nombreux sous-types de la forme HxNy, permet au virus d’échapper au système immunitaire et nécessite l’élaboration d’un nouveau vaccin chaque année pour la grippe saisonnière ou de façon exceptionnelle contre des souches comme H5N1 ("grippe aviaire") ou H1N1 ("grippe A" ou "grippe porcine"). A cette première stratégie pour prévenir la grippe, il faut ajouter les armes de défense complémentaires efficaces que sont les agents antiviraux comme le zanamivir (Relenza®) et l'oseltamivir phosphate (Tamiflu®).

Ces deux glycoprotéines ont un point commun : un sucre « amino-acide » à neuf carbones, l’acide N-acétyl neuraminique ou acide sialique, (Neu5Ac). L’hémagglutinine est la protéine qui ancre le virus sur les récepteurs des cellules cibles (les cellules épithéliales des voies respiratoires) en reconnaissant les motifs Neu5Ac et permet l’entrée du virus. La neuraminidase hydrolyse les résidus Neu5Ac sur lesquels sont attachés les virions nouvellement formés. Cette hydrolyse permet la libération des nouveaux virus qui vont infecter de nouvelles cellules. Les agents antiviraux comme le Relenza® et le Tamiflu® sont en fait des molécules qui ressemblent au substrat et qui inhibent la neuraminidase et bloquent l'hydrolyse enzymatique. [1]

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Notre équipe s'intéresse à l'élaboration de nouveaux dérivés de l'acide sialique, possibles antiviraux de première ligne mais aussi à des molécules-outils de diagnostic qui ciblent l'hémaglutinine. Il est en effet essentiel d'avoir des détections rapides et précises des virus pour entreprendre une défense adaptée. Ces constructions moléculaires, qui portent idéalement des copies multiples de Neu5Ac, doivent être stables à la dégradation par le virus (la neuraminidase est aussi présente!) mais aussi aux conditions externes d'identification du virus sur le terrain. Pour ce faire nous avons développé une collection de nouveaux systèmes multivalents "C-sialosidiques" contenant diverses combinaisons de valence et de géométrie capables d'interagir avec différentes souches de virus.

L'approche utilisée est une séquence de synthèse très courte à partir du produit naturel Neu5Ac disponible en grande quantité par une bioconversion industrielle à partir de l'hexosamine N-acétyl-d-glucosamine. Les assemblages-clefs sont un couplage par formation d'une liaison carbone-carbone géré par le diiodure de samarium suivi de la formation d'un hétérocycle par cycloaddition azide–alcyne catalysée par un sel cuivreux, le prototype d'une réaction “click”. [2]

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[1] M. von Itzstein, Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 967-974.

[2] C. Papin, G. Doisneau, J.-M. Beau, Fast Access to Robust C-Sialoside Multimers. Chem. Eur. J. 2009, 15, 53-57.