Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Laboratoire de Chimie Bioorganique et Bioinorganique - LCBB

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Thème 2
Nouveaux complexes métalliques et interactions avec les biomolécules
F. Avenier, S. Pethe, F. Ramiandrasoa, R. Ricoux et J.-P. Mahy (resp.)
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a) Conception de nouveaux catalyseurs par ingéniérie des protéines.
b) Synthèse de molécules à activité anti-malaria. Etude de leur mécanisme d'action.


a) Conception de nouveaux catalyseurs par ingénierie des protéines
F. Avenier, J.-P. Mahy, S. Pethe et R. Ricoux

Mots clés :

- peroxidases ; cytochromes P450 ; métalloporphyrines ; microperoxidase 8 ; hemoabzymes ; anticorps catalytiques ; oxydation selective ; électrocatalyse ; NO ; N-hydroxyguanidines ; NO synthase ; complexes fer-nitrosyle.

Objectifs :
1-Elucider le mécanisme d'interaction de divers composés chimiques avec les hémoprotéines telles que hémoglobine, cytochromes P450, prostaglandine H synthase, NO- synthase "in vitro " puis "in vivo ".
2-Déterminer le mécanisme d'action ainsi que la topologie du site actif d'hémoprotéines encore mal connues telles que la prostaglandine H synthétase.
3-Mettre au point des systèmes simples, élaborés à partir de métalloporphyrines, pour réaliser de manière efficace et sélective plusieurs types de réactions telles que l'oxydation des alcanes et des alcènes :
-tétraarylporphyrines de fer ou microperoxydase 8 associées à des donneurs d'oxène en milieu organique homogène (iodosobenzene, H2O2, hydroperoxydes d'alkyle),
-hémoprotéines artificielles, construites soit à partir d'anticorps anti-porphyrine, soit par greffage covalent de métalloporphyrines sur des anticorps anti-substrat,
-tétraarylporphyrines de fer ou microperoxydase 8 greffées sur électrode : bioélectrocatalyse de réactions d'oxydation sélectives,
-bioconversions catalysées par les peroxydases.


Enzymes étudiées :
-hémoglobine, cytochromes P450, prostaglandine H synthase, peroxydases, microperoxydase 8.

Stratégie :
1-synthèse de nouvelles métalloporphyrines.
2-étude de la chimie de coordination de ces métalloprotéines et comparaison avec la chimie de coordination des hémoprotéines afin d'expliquer les interactions des hémoprotéines avec les composés endogènes ou exogènes (telles que les médicaments) ; élaboration de systèmes biomimétiques associant les métalloporphyrines à des donneurs d'oxène (iodosobenzene, H2O2, hydroperoxydes d'alkyle) capables de réaliser des réactions d'oxdation sélectives.
3-fixation de ces métalloporphyrines : a) sur des protéines porteuses pour produire des antigènes qui sont ensuite injectés à des souris pour obtenir des anticorps anti-porphyrine. Les complexes anticorps-porphyrine de fer ou de manganese obtenus sont alors utilisés comme catalyseurs de réactions d'oxydation sélective, b) sur des polymères fonctionnalisés, à la surface d'électrodes, afin de réaliser l'électrocatalyse de réactions d'oxydation sélective.

Collaborations :
- Dr Marcel Delaforge, Dr Jacques Grassi & Dr. Didier Boquet, CEA Saclay, Gif-sur-Yvette, France.
- Dr. Béatrice Golinelli & Dr. Marcel Knossow, UMR 9920 CNRS, Gif-sur-Yvette, France.
- Dr. Dominique Mandon, CNRS, Strasbourg, France.
- Dr. Pierrette Battioni & Dr Jean-Luc Boucher, UMR 8601, Université Paris V, France.
- Pr. Bob Crichton , Université de Louvain La Neuve, Belgique.
- Pr. Steve Benkovic, Pennstate University, U. S. A.
- Pr. John Shelnutt, New Mexico, U. S. A.
- Dr. Sophie Leconte, LADIR, CNRS Thiais, France.



b) Synthèse de molécules à activité anti-malaria. Etude de leur mécanisme d'action
J.-P. Mahy, S. Pethe, et F. Ramiandrasoa

Mots clés :
- Malaria ; anti-paludiques ; hemozoine ; topoisomérase de type IIB

Objectifs :
1- Synthétiser de nouvelles molécules à activité anti-paludique. La structure de ces molécules est basée sur le noyau acridine qui a montré sa potentialité comme anti-paludique.
2- Caractériser les mécanismes d'action de ces molécules.
- Inhibition de la formation de l’hémozoïne (moyen de détoxication du parasite)
- Inhibition des topoisomérases de type IIB
- Interaction avec l’ADN
3- Evaluer le pouvoir anti-parasitaire des nouvelles molécules.

Stratégie :
1- Synthèse Organique de nouvelles molécules dérivées de l’acridine.
2- Etude des relations structure activité des molécules vis à vis des mécanismes biologiques parasitaires visés.
3- Etudes biochimiques : inhibition de la formation de l’hémozoïne et inhibition des topoisomérases de type IIB.
4- Etudes physicochimiques : interactions avec l’ADN.
5- Inhibition de la croissance parasitaire (Collaboration avec l’Institut de Recherches Biomédicales des Armées, Marseille)
6- Cytotoxicité des nouvelles molécules (Collaboration avec l’ICSN, gif/Yvette)


Collaborations :
- Pr. P. Forterre, Unité de Biologie Moléculaire du Gène chez les Extrêmophiles, Institut Pasteur, Paris.
- Dr. D. Gadelle, UMR 8621, Institut de Génétique et Microbiologie, Université Paris Sud 11, Orsay.
- Dr. B. Pradines, UMR 6236, Unité de Parasitologie, Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Transmissibles Emergentes (URMITE), Institut de Recherche Biomédicale des Armées, Marseille.
- Dr T. Cresteil, UPR 2301 du CNRS, Institut de Chimie des substances naturelles, Centre de Criblage Cellulaire, Gif sur Yvette.