Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Laboratoire de Chimie Bioorganique et Bioinorganique - LCBB

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Thème 1 (L. Salmon)
Synthèse et évaluation d'inhibiteurs d'enzymes à visée thérapeutique
R. Labruère
, S. Pethe, F. Ramiandrasoa, L. Salmon

 

1.4. Synthèse et évaluation d'inhibiteurs d'aldose-cétose isomérases : aspects structuraux, mécanistiques et thérapeutiques
L. Salmon

Objectifs :
Etude des aspects structuraux, mécanistiques et thérapeutiques des aldose-cétose isomérases :

  • PGI : Phosphoglucose isomérases
  • PMI : Phosphomannose isomérases
  • PRI : Phosphoriboses isomérases

Stratégie :

  • Synthèse et évaluation cinétique d'inhibiteurs compétitifs analogues d'intermédiaire de haute énergie (IHE) ou de l'état de transition (ET)
  • Inhibiteurs monosaccharidiques phosphorylés de type : acide hydroxamique, hydrazide, amide, amine...
  • Elaboration d'inhibiteurs "phosphomimes"



  • Surexpression des enzymes (C. albicans, H. sapiens...)
  • Cristallisation des complexes enzyme-substrat et enzyme-inhibiteur et études structurales par diffraction des rayons X (collaborations)
  • Etudes théoriques par modélisation moléculaire polarisable (SIBFA) de complexes enzyme-inhibiteur (collaboration)

Résultats :

  • Synthèses des inhibiteurs les plus puissants jamais obtenus pour ces trois enzymes
  • Obtention des structures 3D à haute résolution de nouveaux complexes enzyme-inhibiteur
  • Détermination des mécanismes d'isomérisation détaillés

Collaborations :

  • Dr. N. Gresh, Lab. Chimie Théorique, Univ. Pierre et Marie Curie, Paris (France)
  • Prof. C. J. Jeffery, Univ. of Illinois at Chicago, Chicago (USA)
  • Prof. H. van Tilbeurgh & Dr. I. Gallay, I2BC, Univ. Paris-Sud/Univ. Paris-Saclay, Orsay (France)
  • Prof. S. L. Mowbray, Uppsala Univ., Uppsala (Suède)